Développement des systèmes de délivrances des médicaments en vue de l’application à la libération prolongée d’un principe actif

Abstract

Certains principes actifs (PA) présentent des propriétés physicochimiques et pharmacocinétiques pénalisantes, du fait qu’elles réduisent considérablement la biodisponibilité des PA, ce qui implique des prises répétitives. L’objectif de cette étude est de concevoir des systèmes de délivrance de médicament (SDM) destinés à la voie orale à base de biopolymères préparés par des méthodes qui n’impliquent pas l’utilisation de solvants organiques toxiques ce qui permet d’améliorer la biodisponibilité des PA, contrôler leur libération, améliorer leur rapport bénéfice/risque et une meilleure observance du traitement. Dans notre étude, deux PA ont été choisis comme modèle pour les introduire dans des SDM : l’ibuprofène (IBP) et le métronidazole (MTZ) qui présentent des activités biologiques intéressantes mais des propriétés physicochimiques et pharmacocinétiques problématiques. Deux axes ont été abordés. Le premier a porté sur la préparation et la caractérisation des nanoparticules polymères (NPs) chargées d’ibuprofène. Les NPs ont été préparées par la méthode de « gélation ionique » à base de l’alginate de sodium (NaAL) en utilisant le chlorure de calcium comme agent de réticulation suivie par la formation du complexe de polyélectrolyte en utilisant le chitosane (CS). Les analyses de FTIR, DSC, MEB-FEG et l’efficacité d’encapsulation (EE%) ont été employés pour vérifier la formation des NPs. Des études de l’activité anti-inflammatoire in vitro, biodégradation in vitro et de cytotoxicité testée par la méthode de Brine shrimp ont été également réalisées. Les résultats montrent que les NPs ont une taille autour de 100 nm et une EE% satisfaisante. La DSC a montré que l’encapsulation de l’IBP a diminué sa cristallinité. L’étude de dissolution in vitro ainsi que l’évaluation de l’activité anti-inflammatoire ont montré que les nanoparticules ont un comportement pH-sensibles et peuvent atteindre le profil d’ordre cinétique pseudo-zéro. Les NPs chargées d’IBP ont présenté une activité anti-inflammatoire supérieure à celle de l’IBP libre. L’administration de NPs à différentes concentrations n’entraine aucun effet toxique chez les larves d’Artémia traités. Cela indique que les NPs de NaAL/CS est un système prometteur pour la libération de l’IBP qui peut atteindre un profil d’ordre cinétique pseudo-zéro. Le deuxième axe a porté sur la préparation et la caractérisation des NPs chargées de MTZ sous forme de complexe d’inclusion (CI) de cyclodextrine (CD). En premier lieu, une étude comparative entre le complexe d’inclusion du MTZ formé avec la β-cyclodextrine (BCD) et celui formé avec la 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrine (HPBCD) a été effectuée pour choisir le meilleur complexe à encapsuler dans les NPs de CS. Les techniques de spectroscopie UV-visible, résonance magnétique nucléaire du proton (1H RMN), 2D ROESY/NOESY RMN, FTIR, DSC, ATG et MEB ont été utilisées comme outils pour la caractérisation des complexes obtenus. Des études de phase de solubilité, de dissolution in vitro et l’évaluation de l’activité antibactérienne ont été également réalisées. Les résultats montrent que les deux CDs sont capables d’inclure le MTZ et d’augmenter sa solubilité, sa stabilité, sa vitesse de dissolution et son activité antibactérienne. Les grandeurs thermodynamiques déterminées montrent que les deux complexes formés sont thermodynamiquement stables. Les analyses thermiques et la MEB ont révélé une amorphisation du MTZ après son insertion dans la cavité des deux CDs. Le complexe d’inclusion du HPBCD-MTZ a présenté une solubilité et une activité antibactérienne meilleures que celles du complexe BCD-MTZ. Par la suite le complexe d’inclusion HPBCD-MTZ a été incorporé dans les nanoparticules de chitosane par la méthode de « gélation ionique » en utilisant comme agent de réticulation le tripolyphosphate de sodium. La structure, la morphologie ainsi que le mécanisme de libération des NPs ont été étudiés par différentes techniques. Les résultats montrent que le complexe de HPBCD-MTZ s’est incorporé dans les nanoparticules de chitosane qui ont présenté une taille autour de 100 nm et une excellente distribution de taille. L’étude de dissolution montre que les NPs sont capables de libérer la totalité du MTZ d’une manière contrôlée, suggérant que les NPs de CS chargées du complexe d’inclusion HPBCD-MTZ peuvent être un système alternatif efficace pour modifier la libération de MTZ et augmenter sa solubilité. Les résultats de cette thèse mettent en évidence le potentiel prometteur des SDM « complexes d’inclusion des cyclodextrines et nanoparticules polymères » pour l’optimisation des formulations pharmaceutiques.