Recherche de nouveaux inhibiteurs de l’acétylcholinestérase impliqués dans le traitement de la maladie d’Alzheimer Etude in silico

Abstract

الموضوع: التصميم الحاسوبي لمثبطات جديدة لألستيل كولين استيراز مرض الزهايمر هو حالة تدهورية في الدماغ، وهو مرتبط بمشاكل أساسية في الذاكرة والتفكير و/أو السلوك تؤثر على حياة المرضى اليومية. في بحثنا، ركزنا على عالج الزهايمر القائم على تثبيط األستيل كولين استيراز البشري. إن هذا األنزيم يلعب دو ًرا في تنظيم انتقال اإلشارات العصبية من خالل تفكيك األستيل كولين بشكل سريع. في هذا البحث استخدمنا تقنية االندماج الجزيئي باستخدام برنامج Autodock تم استخدام هذا البرنامج لدراسة تثبيط األستيل كولين استيراز البشري بواسطة مركبات مختلفة لتحديد األفضل منها. أظهر التحليل االفتراضي لمجموعة من 250 مركبًا من PubChem ،مشابهة للغاالنثامين، أن المركبات 16 و31 و51 و 58 و 121 و 125 و 126 و 130 و 143 و 150 و 158 و 161 و 175 و 183 و 193 و 211 و 225و 238 و 245 و 248 تعتبر مثبطات جديدة بشكل نظري ا مع األستيل كولين استيراز الب تظهر تفاع ًال شري مع طاقة تفاعل أقل من تلك الخاصة بمركب البداية والتي أكثر توافقً ًما مع كانت -4.10 كيلو كالوري/مول. أظهرت دراسة الخصائص الدوائية لهذه المركبات المقترحة أنها تتوافق تما معايير ليبينسكي وفيبر، باإلضافة إلى ملف سمية جيد باستثناء المركب 58 الغير قادر على تجاوز حاجز الدم الدماغي و المركب 248 الذي يشتبه بأنه له خطر سرطاني. La maladie d’Alzheimer est une affection dégénérative du cerveau, elle est associée à des troubles prédominants de la mémoire, des troubles cognitifs et/ou du comportement ayant un retentissement sur la vie quotidienne des patients. Dans notre travail, nous nous sommes focalisés sur le traitement d’Alzheimer basé sur l’inhibition de l’acétylcholinestérase humaine. Une enzyme qui sert à la régulation de la transmission de l’influx nerveux en assurant l’hydrolyse rapide de l’acétylcholine. Pour réaliser ce travail, en faisant appel à la méthode d’amarrage moléculaire par le programme Autodock. Ce programme a été utilisé pour étudier l’inhibition de l’AchE humaine par divers composés afin d’identifier les meilleurs. Le criblage virtuel d’une collection de 250 composés issus de la PubChem, similaires de la galanthamine fait ressortir les composés 16 , 31, 51, 58, 121, 125, 126, 130, 143, 150, 158, 161, 175, 183, 193, 211, 225, 238, 245 et 248 comme de nouveaux inhibiteurs théoriquement plus affins envers l’AchE humaine avec une énergie d’interaction inférieure à celle du composé de départ qui était -10.4 kcal/mole . L’étude des propriétés pharmacocinétiques de ces composés proposés montre qu’ils s’inscrivent parfaitement dans la marge des critères imposés par la règle de Lipinski et Veber ainsi qu’un bon profil toxicologique à l’exception du ligand 58 qui est incapable de traverser la barrière hémato-encéphalique et le ligand 248 qui éprouve un risque cancérigène. Alzheimer's disease is a degenerative disorder of the brain, it is associated with predominant memory disorders, cognitive and / or behavior disorders having an impact on the daily life of patients. In our work, we focused on the treatment of Alzheimer's based on the inhibition of human acetylcholinesterase. An enzyme used to regulate the transmission of nerve impulses by ensuring the rapid hydrolysis of acetylcholine. To carry out this work, we used the method of molecular docking by the Autodock program. This program was used to study the inhibition of human AChE by various compounds in order to identify the best ones. Virtual screening of a collection of 250 compounds from PubChem, similar to galanthamine brings out compounds 16, 31, 51, 58, 121, 125, 126, 130, 143, 150, 158, 161, 175, 183, 193, 211, 225, 238, 245 and 248 as new inhibitors theoretically more affine towards human AChE with an interaction energy lower than that of the starting compound which was -10.4 kcal/mole. The study of the pharmacokinetic properties of these proposed compounds shows that they fall perfectly within the margin of the criteria imposed by the rule of Lipinski and Veber as well as a good toxicological profile with the exception of ligand 58 which is incapable of passing through the brain blood barrier and the ligand 248 which shows a carcinogenic risk.