Conception in silico de nouveaux inhibiteurs de monoamine oxydase B pour le traitement de la maladie de Parkinson

Abstract

La MAO-B est une enzyme impliquée dans la dégradation de la dopamine, un neurotransmetteur dont la diminution est caractéristique de la maladie de Parkinson. En ciblant cette enzyme, nous visons à ralentir la dégradation de la dopamine et à atténuer ainsi les symptômes de la maladie. Dans cette étude, nous avons utilisé une approche informatique avancée, appelée criblage virtuel in silico, dans l’objectif de développer un nouvel inhibiteur de la monoamine oxydase B (MAOB) comme traitement de la maladie de Parkinson. À l'aide du logiciel de docking moléculaire AutoDock Vina, nous avons criblé une collection de 91 ligands chimiques soigneusement sélectionnés, tous structurellement similaires à un inhibiteur de la MAO-B bien connu appelé Safinamide. Ce criblage nous a permis d'identifier un ensemble restreint de candidats potentiellement capables d'interagir efficacement avec la MAO-B. Parmi ces candidats, le ligand numéro 9(CID_156087790) s'est distingué par sa capacité à se lier de manière forte à la MAO-B, tout en présentant des caractéristiques favorables en termes de toxicité et de propriétés ADME (absorption, distribution, métabolisme et excrétion). Ces résultats suggèrent que le ligand numéro 9 pourrait constituer une base prometteuse pour le développement d'un nouvel inhibiteur de la monoamine oxydase B dans le traitement de la maladie de Parkinson. Cependant, il est important de noter que notre étude se limite à des simulations informatiques et que des études supplémentaires seront nécessaires pour valider l'efficacité et la sécurité du ligand numéro 9 dans des modèles cellulaires et animaux, ainsi que dans des essais cliniques chez l'homme. Il faudrait également tester la sélectivité de ce ligand envers la monoamine oxydase B et s’assurer qu’elle a suffisamment moins d’affinité à la monoamine oxydase A. MAO-B is an enzyme involved in the breakdown of dopamine, a neurotransmitter whose decrease is characteristic of Parkinson's disease. By targeting this enzyme, we aim to slow down the degradation of dopamine and thus alleviate the symptoms of the disease. In this study, we used an advanced computer approach, called in silico virtual screening, with the goal of developing a new monoamine oxidase B (MAO-B) inhibitor as a treatment for Parkinson's disease. Using the molecular docking software AutoDock Vina, we screened a collection of 91 carefully selected chemical ligands, all structurally similar to a well-known MAO-B inhibitor called Safinamide. This screening allowed us to identify a restricted set of candidates potentially capable of effectively interacting with MAO-B. Among these candidates, ligand number 9 (CID_156087790) stood out for its ability to strongly bind to MAO-B, while also demonstrating favorable characteristics in terms of toxicity and ADME properties (absorption, distribution, metabolism, and excretion). These results suggest that ligand number 9 could serve as a promising basis for the development of a new monoamine oxidase B inhibitor in the treatment of Parkinson's disease. However, it is important to note that our study is limited to computer simulations and further studies will be needed to validate the effectiveness and safety of ligand number 9 in cellular and animal models, as well as in human clinical trials. It will also be necessary to test the selectivity of this ligand towards monoamine oxidase B and ensure that it has significantly less affinity to monoamine oxidase A. تعتبر إنزيم B-MAO من األنز يمات المشاركة في تحلل الدوبامين، وهو الناقل العصبي الذي تقل نسبته في مرض باركنسون. عن طريق استهداف هذا اإلنزيم، نهدف إلى تباطؤ تحلل الدوبامين وبالتالي تخفيف أعراض المرض. في هذه الدراسة، استخدمنا نهج البحث الحاسوبي المتقدم ، المعروف بالفحص االفتراضي في الحاسوب، بهدف تطوير مثبط جديد إلنزيم المونوامين أوكسيداز (B-MAO (كعالج لمرض باركنسون. باستخدام برنامج Vina AutoDock إلقتران الجزيئات، قمنا بفحص مجموعة من 91 مركب كيميائي مختار بعناية، جميعها مشابهة هيكليًا لمثبط B-MAO معروف جيدًا يُعرف باسم السافيناميد )Safinamide .)هذا الفحص سمح لنا بتحديد مجموعة محدودة من المرشحين المحتملين القادرين على التفاعل بشكل فعال مع B-MAO .بين هؤالء المرشحين، تميز المركب رقم 9( 156087790_CID )بقدرته على الربط بشكل قوي مع B-MAO ،مع تقديم سمات مواتية من حيث السمية وخصائص ADME( امتصاص، توزيع، أيض، وإخراج(. تشير هذه النتائج إلى أن المركب رقم 9 قد يشكل أسا ًسا واعدًا لتطوير مثبط جديد للمونوأمين أكسيداز B في عالج مرض باركنسون. ومع ذلك، من المهم أن نالحظ أن دراستنا تقتصر على المحاكاة الحاسوبية وسيكون هناك حاجة إلى دراسات إضافية لتأكيد فعالية وسالمة المركب رقم 9 في النماذج الخلوية والحيوانية، باإلضافة إلى التجارب السريرية على البشر. يجب أيضا اختبار انتقائية هذا المركب اتجاه المونوأمين أكسيداز B و التأكد من أن لديها تفاعل أقل بشكل كافي مع المونوأمين أكسيداز A.