Recherche de nouveaux inhibiteurs de l’ARN polymérase du virus de l’hépatite C : Étude in silico

Abstract

L’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) est l’une des principales étiologies des maladies du foie qui pourrait entraîner une hépatite aiguë et chronique. Le traitement médicamenteux par les antiviraux directs ciblant les différentes enzymes vitales du VHC est un moyen primordial pour gérer la maladie infectieuse. Ce travail s’inscrit dans la perspective de la conception in silico de nouveaux inhibiteurs de l’ARN polymérase ARN dépendante du VHC qui fait appel aux approches de la chimie computationnelle basées sur le criblage virtuel et le docking moléculaire afin de de contourner les limites du criblage expérimental dans le cadre de la recherche de nouveaux médicaments contribuant au traitement de l’hépatite C. Le ligand de référence a été séparé de son complexe identifié sur la PDB par 2HWI. Ses 334 analogues structuraux issus de la PubChem à une similarité de 83% ont fait l’objet d’un amarrage moléculaire réalisé par le logiciel AutoDock Vina intégré dans la préface PyRx 0.8 dont la fiabilité a été vérifiée au préalable. Ce criblage a fait ressortir 29 molécules qui pourraient être des inhibiteurs plus puissants de l’ARN polymérase ARN dépendante NS5B du VHC avec des énergies d’interaction inférieures à -9kcal/mol (ΔG [ligand natif-NS5B] = -8.7 kcal/mol). L’évaluation des propriétés physicochimiques relevant des règles de Lipinski et de Veber, pharmacocinétiques et toxicologiques de ces analogues par les serveurs SwissADME et PreADMET a conduit à la rétention des 10 inhibiteurs présentant théoriquement les meilleurs profiles ADME/Tox : CID137131214, CID135435208, CID2329878, CID137140028, CID135641010, CID135648064, CID162655680, CID135745213, CID137124469 et CID72181350. Le logiciel Biovia Discovery Studio a permis de visualiser les interactions établies entre la cible protéique et ces candidats potentiels qui méritent de passer aux phases ultérieures de développement des médicaments. Hepatitis C virus (HCV) infection is one of the main causes of liver disease that could lead to acute and chronic hepatitis. Drug treatment with direct-acting antivirals targeting the various vital enzymes of HCV is a crucial way to manage the infectious disease. This work is part of the perspective of in silico design of new inhibitors of HCV RNA-dependent RNA polymerase, which uses computational chemistry approaches based on virtual screening and molecular docking in order to circumvent the limitations of experimental screening in the search for new drugs that contribute to the treatment of hepatitis C. The reference ligand was separated from its complex identified on PDB by 2HWI. Its 334 structural analogues from PubChem with an 83% similarity underwent molecular docking performed by the software AutoDock Vina integrated into the preface PyRx 0.8, whose reliability was previously verified. This screening yielded 29 molecules that could be more potent inhibitors of HCV RNA-dependent RNA polymerase with interaction energies below -9 kcal/mol (ΔG [native ligand-NS5B] = -8.7 kcal/mol). The evaluation of physicochemical properties related to Lipinski and Veber rules, pharmacokinetics, and toxicological properties of these analogues by the SwissADME and PreADMET servers led to the retention of 10 inhibitors theoretically presenting the best ADME/Tox profiles: CID137131214, CID135435208, CID2329878, CID137140028, CID135641010, CID135648064, CID162655680, CID135745213, CID137124469, CID72181350. The Biovia Discovery Studio software allowed to visualize the interactions established between the protein target and these potential candidates that deserve to progress to later stages of drug development.