Conception in silico de nouveaux inhibiteurs de la tyrosine kinase a dual action anti-EGFR et anti-VEGFR en vue d’une application anticancéreuse

Abstract

Abstract Cancer is a diseasecharacterized by abnormalcellproliferationwithin the body's tissues, withsomecells able to migrate and form metastases. Developing effective anticancertherapiesisa major challenge. Inhibiting VEGFR and EGFR receptors shows promise in combatingcellproliferation and tumor progression. Combiningtheseinhibitorscanovercometumorresistance. Designing new dual-action inhibitorsthroughvirtual screening offers an innovativeapproach for more effective therapies. The main aim of thisstudyis to design in silico new tyrosine kinase (TK) inhibitorswith dual inhibitory action againstvascularendothelialgrowth factor receptor (VEGFR) and epidermalgrowth factor receptor (EGFR) as potential cancer treatments. Usingmolecular docking software Autodock Vina, weanalyzed a series of 113 moleculesstructurallysimilar to Vandetanib (ourreferencemolecule), extractedfrom the PubChemdatabase. Weevaluatedtheir inhibition potentialagainst the active site of both VEGFR (3wze) and EGFR (4WKQ) simultaneously. Amongthese, onlyninemoleculesamong the best analogswerechosen as the top dual-action anti-VEGFR and anti-EGFR inhibitors. Thus, rankingthesemoleculesfavored four compounds: n°5 : CID164122008, n°1 : CID164122011, n°2 : CID164122010, n°3 : CID163639812, showing the best scores for both EGFR and VEGFR inhibition. Additionally, evaluationbased on Lipinski and Vebercriteria, as well as tests for water solubility, accessibility to synthesis, pharmacokineticparameters, and potentialtoxicity, suggested favorable ADME/toxproperties for these new molecules.

السرطان هو مرض يتميز بتكاثر غير طبيعي للخاليا داخل أنسجة الجسم، مع قدرة بعض الخاليا على الهجرة وتشكيل النقائل. يمثل تطوير عالجات فعالة مضادة للسرطان تحديًا كبي ًرا. يُظهر تثبيط مستقبالت VEGFR وEGFR نتائج واعدة في مكافحة تكاثر الخاليا وتطور الورم. الجمع بين هذه المثبطات يمكن أن يتغلب على مقاومة الورم. إن تصميم مثبطات جديدة مزدوجة المفعول من خالل الفحص االفتراضي يوفر نه ًجا مبتك ًرا لعالجات أكثر فعالية. الهدف الرئيسي من هذه الدراسة هو تصميم مثبطات التيروزينكيناز )TK )السيليكو الجديدة ذات العمل المثبط المزدوج ضد مستقبل عامل نمو بطانة األوعية الدموية )VEGFR )ومستقبل عامل نمو البشرة )EGFR )كعالجات محتملة للسرطان. باستخدام برنامج االلتحام الجزيئي Vina Autodock ،قمنا بتحليل سلسلة من 113 جزيئًا تشبه هيكليًا Vandetanib )الجزيء المرجعي لدينا(، المستخرجة من قاعدة بيانات PubChem .قمنا بتقييم إمكانات تثبيطهم ضد الموقع النشط لكل من 3wze (VEGFR )و4WKQ (EGFR )في وقت واحد. ومن بين هذه الجزيئات، تم اختيار تسعة جزيئات فقط من بين أفضل النظيرات كأفضل مثبطات ثنائية المفعول مضادة لـVEGFR ومضادة EGFR .وبالتالي، فإن ترتيب هذه الجزيئات يفضل أربعة مركبات: CID164122008 ،وCID164122011 ،وCID164122010 ، وCID163639812 ،مما يوضح أفضل الدرجات لتثبيط EGFR وVEGFR .باإلضافة إلى ذلك، فإن التقييم بنا ًء على معايير ليبينسكيوفيبر، باإلضافة إلى اختبارات قابلية الذوبان في الماء، وإمكانية الوصول إلى التوليف، ومعلمات الحركية الدوائية، والسمية المحتملة، اقترح خصائص tox/ADME مواتية لهذه الجزيئات الجديدة. Le cancer est une maladie caractérisée par une prolifération cellulaire anormale au sein d’un tissu de l’organisme, certaines cellules peuvent migrer de leur lieu de production et former des métastases. Le développement de thérapies anticancéreuses efficaces est un défi majeur. L'inhibition des récepteurs VEGFR et EGFR est prometteuse pour contrer la prolifération cellulaire et la progression tumorale. La combinaison de ces inhibiteurs peut surmonter la résistance tumorale. La conception de nouveaux inhibiteurs double action via le criblage virtuel offre une approche innovante pour des thérapies plus efficaces. L'objectif principal de cette étude est de concevoir in silico de nouveaux inhibiteurs de la tyrosine kinase (TK) présentant une double action inhibitrice contre les récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGFR) et les récepteurs du facteur de croissance épidermique (EGFR), comme des traitements potentiels contre le cancer. L'objectif principal de cette étude est de proposer de nouveaux inhibiteurs capables de cibler à la fois le VEGFR et l'EGFR, offrant ainsi une approche thérapeutique plus efficace et potentiellement moins sujette à la résistance acquise par rapport aux inhibiteurs monospécifiques. En utilisant le logiciel de docking moléculaire Autodockvina , nous avons analysé une série de 113 molécules structuralement similaires au Vandetanib (notre molécule de référence), extraites de la base de données PubChem, nous avons évalué leur potentiel d'inhibition vis-à-vis du site actif de la VEGFR (3wze) et l’EGFR (4WKQ) simultanément. Parmi celles-ci, seules neuf molécules parmi les meilleurs analogues ont été choisies comme meilleurs inhibiteurs à double action anti-VEGFR et anti-EGFR. Ainsi, le classement de ses molécules permet de favoriser 4 composés n°5 : CID164122008, n°1 : CID164122011, n°2 : CID164122010, n°3 : CID163639812 présentant les meilleurs scores à la fois pour l’inhibition de l’EGFR et du VEGFR. De plus, une évaluation conforme aux critères de Lipinski et Veber, ainsi que des tests de solubilité dans l'eau, de synthèse accessible, de paramètres pharmacocinétiques et de toxicité potentielle, ont suggéré des propriétés ADME/tox favorables pour ces nouvelles molécules