Gène BRCA1 et altérations dans le cancer du sein héréditaire

Abstract

Résumé Le cancer du sein, première maladie cancéreuse touchant les femmes à l'échelle mondiale, est une maladie multifactorielle. Une part significative de cette maladie (5 à 10%) est attribuée à des facteurs héréditaires. Identifié en 1994, le gène BRCA1 (Breast Cancer 1) est essentiel dans la réparation des ruptures de l'ADN par recombinaison homologue, la régulation de la transcription, la supervision du cycle cellulaire et la stabilité génomique. Une altération de ce gène perturbe ces fonctions, entraînant une instabilité génétique qui conduit à la transformation maligne des cellules mammaires. Les femmes porteuses de la mutation BRCA1 encourent un risque cumulé de cancer du sein pouvant atteindre 85%, ainsi qu'un risque de cancer de l'ovaire atteignant potentiellement 45%. Cela justifie la nécessité d'une stratégie spécifique de détection et de gestion. La détection de ces mutations autorise une approche médicale préventive et sur mesure, basée sur le dépistage précoce, le suivi intensifié, les actions prophylactiques (comme la mastectomie ou l'ovariectomie) et l'emploi de thérapies ciblées, y compris les inhibiteurs de PARP qui se révèlent efficaces chez les patientes souffrant d'une déficience en recombinaison homologue. Ce travail passe en revue les aspects génétiques, moléculaires, cliniques et thérapeutiques associées aux mutations BRCA1 dans le cancer du sein héréditaire, mettant en avant l'importance d'une démarche intégrée, pluridisciplinaire et personnalisée, alors que la médecine de précision révolutionne profondément les paradigmes de la cancérologie.

Mots clés : Cancer du sein héréditaire Mutations BRCA1: Breast cancer gene1. PARP: Poly ADP ribose polymerase. ﻣﻠﺨﺺ

ﺳﺮطﺎن اﻟﺜﺪي، أول ﻣﺮض ﺳﺮطﺎﻧﻲ ﯾﺼﯿﺐ اﻟﻨﺴﺎء ﻋﻠﻰ ﻣﺴﺘﻮى اﻟﻌﺎﻟﻢ، ھﻮ ﻣﺮض ﻣﺘﻌﺪد اﻟﻌﻮاﻣﻞ. ﺟﺰء ﻛﺒﯿﺮ ﻣﻦ ھﺬا اﻟﻤﺮض 5) إﻟﻰ (%10 ﯾُﻌﺰى إﻟﻰ ﻋﻮاﻣﻞ وراﺛﯿﺔ. ﺗﻢ ﺗﺤﺪﯾﺪه ﻓﻲ ﻋﺎم 1994، اﻟﺠﯿﻦ BRCA1 )ﺳﺮطﺎن اﻟﺜﺪي (1 ﺿﺮوري ﻓﻲ إﺻﻼح ﺗﻤﺰﻗﺎت اﻟﺤﻤﺾ اﻟﻨﻮوي ﻋﻦ طﺮﯾﻖ إﻋﺎدة اﻟﺘﺮﻛﯿﺐ اﻟﻤﺘﻤﺎﺛﻞ، وﺗﻨﻈﯿﻢ اﻟﻨﺴﺦ، واﻹﺷﺮاف ﻋﻠﻰ دورة اﻟﺨﻠﯿﺔ، واﺳﺘﻘﺮار اﻟﺠﯿﻨﻮم. ﺗﺆدي أي ﺗﻐﯿﯿﺮات ﻓﻲ ھﺬا اﻟﺠﯿﻦ إﻟﻰ ﺗﻌﻄﯿﻞ ھﺬه اﻟﻮظﺎﺋﻒ، ﻣﻤﺎ ﯾﺴﺒﺐ ﻋﺪم اﺳﺘﻘﺮار ﺟﯿﻨﻲ ﯾﺆدي إﻟﻰ اﻟﺘﺤﻮل اﻟﺨﺒﯿﺚ ﻟﻠﺨﻼﯾﺎ اﻟﺜﺪﯾﯿﺔ. اﻟﻨﺴﺎء اﻟﺤﺎﻣﻼت ﻟﻄﻔﺮات BRCA1 ﯾﻮاﺟﮭﻦ ﺧﻄﺮًا ﻣﺘﺮاﻛﻤًﺎ ﻟﻺﺻﺎﺑﺔ ﺑﺴﺮطﺎن اﻟﺜﺪي ﻗﺪ ﯾﺼﻞ إﻟﻰ %85، ﺑﺎﻹﺿﺎﻓﺔ إﻟﻰ ﺧﻄﺮ اﻹﺻﺎﺑﺔ ﺑﺴﺮطﺎن اﻟﻤﺒﯿﺾ ﯾﺼﻞ ﻣﺤﺘﻤﻼً إﻟﻰ .%45 وھﺬا ﯾﺒﺮر اﻟﺤﺎﺟﺔ إﻟﻰ اﺳﺘﺮاﺗﯿﺠﯿﺔ ﻣﺤﺪدة ﻟﻠﻜﺸﻒ واﻹدارة. اﻟﻜﺸﻒ ﻋﻦ ھﺬه اﻟﻄﻔﺮات ﯾﺴﻤﺢ ﺑﺎﺗﺒﺎع ﻧﮭﺞ طﺒﻲ وﻗﺎﺋﻲ وﻣﺨﺼﺺ، ﯾﻌﺘﻤﺪ ﻋﻠﻰ اﻟﻔﺤﺺ اﻟﻤﺒﻜﺮ، واﻟﻤﺘﺎﺑﻌﺔ اﻟﻤﻜﺜﻔﺔ، واﻹﺟﺮاءات اﻟﻮﻗﺎﺋﯿﺔ )ﻣﺜﻞ اﺳﺘﺌﺼﺎل اﻟﺜﺪي أو اﺳﺘﺌﺼﺎل اﻟﻤﺒﯿﺾ( واﺳﺘﺨﺪام اﻟﻌﻼﺟﺎت اﻟﻤﺴﺘﮭﺪﻓﺔ، ﺑﻤﺎ ﻓﻲ ذﻟﻚ ﻣﺜﺒﻄﺎت PARP اﻟﺘﻲ أﺛﺒﺘﺖ ﻓﻌﺎﻟﯿﺘﮭﺎ ﻟﺪى اﻟﻤﺮﺿﻰ اﻟﺬﯾﻦ ﯾﻌﺎﻧﻮن ﻣﻦ ﻧﻘﺺ ﻓﻲ إﻋﺎدة اﻟﺘﺮﻛﯿﺐ اﻟﻤﺘﻤﺎﺛﻞ. ﺗﺴﺘﻌﺮض ھﺬه اﻟﺪراﺳﺔ اﻟﺠﻮاﻧﺐ اﻟﺠﯿﻨﯿﺔ واﻟﺠﺰﯾﺌﯿﺔ واﻟﺴﺮﯾﺮﯾﺔ واﻟﻌﻼﺟﯿﺔ اﻟﻤﺮﺗﺒﻄﺔ ﺑﻄﻔﺮة BRCA1 ﻓﻲ ﺳﺮطﺎن اﻟﺜﺪي اﻟﻮراﺛﻲ، ﻣﻊ اﻟﺘﺄﻛﯿﺪ ﻋﻠﻰ أھﻤﯿﺔ ﻧﮭﺞ ﻣﺘﻜﺎﻣﻞ وﻣﺘﻌﺪد اﻟﺘﺨﺼﺼﺎت وﻣﺨﺼﺺ، ﻓﻲ اﻟﻮﻗﺖ اﻟﺬي ﺗﺤﺪث ﻓﯿﮫ اﻟﻄﺐ اﻟﺪﻗﯿﻖ ﺛﻮرة ﻋﻤﯿﻘﺔ ﻓﻲ ﻧﻤﺎذج ﻋﻠﻢ اﻷورام.

اﻟﻜﻠﻤﺎت اﻟﻤﻔﺘﺎﺣﯿﺔ: ﺳﺮطﺎن اﻟﺜﺪي اﻟﻮراﺛﻲ طﻔﺮات :BRCA1 ﺟﯿﻦ ﺳﺮطﺎن اﻟﺜﺪي .1 :PARP ﺑﻮﻟﻲ أدﯾﻨﻮﺳﯿﻦ ﺛﻨﺎﺋﻲ اﻟﻔﻮﺳﻔﺎت رﯾﺒﻮز ﺑﻮﻟﯿﻤﯿﺮاز. Abstract Breast cancer, the leading cancer affecting women worldwide, is a multifactorial disease. A significant portion of this disease (5 to 10%) is attributed to hereditary factors. Identified in 1994, the BRCA1 gene (Breast Cancer 1) is essential in the repair of DNA breaks through homologous recombination, the regulation of transcription, the supervision of the cell cycle, and genomic stability. An alteration of this gene disrupts these functions, leading to genetic instability that results in the malignant transformation of breast cells. Women carrying the BRCA1 mutation face a cumulative risk of breast cancer that can reach 85%, as well as a risk of ovarian cancer potentially reaching 45%. This justifies the need for a specific detection and management strategy. The detection of these mutations allows for a preventive and tailored medical approach, based on early screening, intensified monitoring, prophylactic actions (such as mastectomy or oophorectomy), and the use of targeted therapies, including PARP inhibitors, which have proven effective in patients with homologous recombination deficiency. This work reviews the genetic, molecular, clinical, and therapeutic aspects associated with BRCA1 mutations in hereditary breast cancer, highlighting the importance of an integrated, multidisciplinary, and personalized approach, as precision medicine profoundly revolutionizes the paradigms of oncology.

Keywords: Hereditary breast cancer Mutation BRCA1: Breast cancer gene1. PARP: Polímero de ribosa ADP.