Conception in silico de nouveaux inhibiteurs anti-EGFR en vue d’une application anticancéreuse

Abstract

Les vois de signalisation cellulaire impliquant les enzymes tyrosine kinase dont l‟EGFR représentent une cible thérapeutique innovante pour le traitement du cancer. La conception in silico des médicaments est une nouvelle approche impliquant l'utilisation des techniques de modélisation moléculaire telles que le criblage virtuel et le Docking moléculaire. L‟objectif de ce travail est de rechercher des nouvelles molécules inhibitrices de l‟EGFR par un criblage virtuel basé sur le ligand. Le programme de docking utilisé est l‟AutoDock vina intégré dans Pyrex dont on a vérifié préalablement la fiabilité. Le géfitinib est sélectionné comme ligand de référence et le complexe ligand-récepteur choisi de la PDB est le 4WKQ. Une série de 354 molécules issues de PubChem avec une similarité de 97% au gefitinib ont été sujettes au docking moléculaire envers le site actif de l‟EGFR. Les 12 meilleures molécules dont l‟énergie de liaison est comprise entre -9,3 et -9,8 Kcal/Mole (géfitinib : -8,2 Kcal/Mole) ont été prises pour l‟étude des interactions avec le récepteur en comparaison avec celles du géfitinib de référence. On a trouvé que 9 molécules ont eu des interactions intéressantes. Par la suite, l‟application des règles de Lipinski et Veber, l‟analyse des paramètres physicochimique et pharmacocinétiques ainsi que les tests de toxicité potentielle, nous ont conduit aux molécules n°4, n°5 et n°6 (CID_137455767, CID_24875330 et CID_145577260 respectivement). En conclusion, cette étude nous permet de proposer les molécules CID_137455767, CID_24875330 et CID_145577260 comme des nouveaux candidats inhibiteurs de l‟EGFR, et que ces molécules méritent de passer aux phases ultérieures du développement des médicaments.