Enrobage de l’ibuprofène par cristallisation en batch et in situ

Abstract

Le revêtement ou enrobage par pulvérisation est un procédé fréquemment utilisé dans l'industrie pharmaceutique. Ce procédé n'est cependant toujours pas optimal et présente l'inconvénient de former un enrobage amorphe (non cristallin) autour de l'ingrédient actif avec des fissures à la surface et une épaisseur de revêtement non uniforme. En outre, un revêtement amorphe est beaucoup moins favorable pour la production de comprimés à libération contrôlée qu’un revêtement cristallin, d’où la nécessité de développer ce dernier type de revêtement. Deux nouvelles technologies de revêtement par cristallisation ont été développées récemment. La première utilise le procédé de cristallisation en solution (par refroidissement) pour enrober des pastilles préalablement formées et considérées comme des germes Dans la seconde, la formation des comprimés et leur revêtement s’effectue en une seule étape en utilisant le procédé de cristallisation à l’état fondu. L'objectif de ce travail est d'appliquer ces deux technologies pour produire des comprimés enrobés d'ibuprofène, un produit de très large consommation. La première partie de ce travail, est consacrée à la faisabilité du revêtement par cristallisation en solution de "comprimés nus" d'ibuprofène fabriqués par compression. Dans ce but, la solubilité et la largeur de la zone métastable, facteurs essentiels pour tout processus de cristallisation, ont été déterminées expérimentalement pour la solution de revêtement. Ensuite, une étude de l’influence des conditions opératoires (concentration de la solution d’enrobage, degré de sous-refroidissement, vitesse d'agitation, temps de rétention, propriétés de surface des comprimés) sur la morphologie de la surface et la vitesse de croissance du revêtement a été réalisée pour déterminer les conditions optimales du procédé. La deuxième partie de ce travail consiste à appliquer la technologie de cristallisation in situ à l'état fondu au mélange ibuprofène (ingrédient actif)-polyéthylène glycol (matériau de revêtement) pour produire, à l’aide d’un procédé de pastillation, des comprimés enrobés en une seule étape. Pour évaluer les conditions préalables, le point eutectique du système binaire a été déterminé (30% en poids d'ibuprofène, 52 °C) grâce aux analyses DSC et la stabilité du mélange sélectionné correspondant à (10,90% en poids d'ibuprofène) a été étudiée par analyse thermogravimétrique. Enfin, la qualité du revêtement a été étudiée sous différentes conditions opératoires, incluant notamment la viscosité, la température de la plaque de refroidissement, la puissance des ultrasons et l’ensemencement. Cette étude paramétrique a montré que l'ensemencement est nécessaire pour obtenir une séparation appropriée, une forme de pastille hémisphérique et une couche de revêtement pure et épaisse. Elle a, par ailleurs permis de déterminer la viscosité optimale et la température de la plaque de refroidissement (271,77 mPas, 25 °C) pour obtenir un revêtement uniforme et cristallin. Au vu des résultats, les deux procédés de revêtement sont concevables pour l’enrobage de comprimés d'ibuprofène.