Étude expérimentale et modélisation de la cristallisation de substances d'intérêt pharmaceutique

Abstract

Le principal objectif de cette thèse est la détermination des cinétiques de cristallisation (nucléation et croissance) en mode discontinu (batch) par refroidissement de deux substances d'intérêt pharmaceutique en solution aqueuse : l'acide citrique et le sulfate de potassium. Dans un premier temps, des mesures expérimentales de solubilité, de la largeur de la zone métastable et du temps d'induction ont été réalisées à l'aide des dispositifs in situ de la Technologie Analytique des Procédés : sonde ultrasons, sonde de turbidité et sonde 3D-ORM. Les mesures de la zone métastable ont permis, sur la base de modèles empiriques tels les modèles de Nývlt et Kubota, d'extraire les paramètres cinétiques de nucléation primaire. Les mesures du temps d'induction, réalisées sur le sulfate de potassium, ont permis d'étudier l'in uence du degré de sursaturation et de la température de saturation sur celui-ci d'une part, et de calculer la tension interfaciale en utilisant la théorie classique de nucléation, d'autre part. Ensuite, les paramètres cinétiques de croissance ont été obtenus à partir des courbes de désursaturation de solutions ensemencées des deux produits en utilisant le modèle de Garside. Une autre méthode, reposant sur l'observation de l'évolution de la taille caractéristique d'un cristal unique à di érentes sursaturations dans une cellule microscopique a, été utilisée aussi pour l'estimation des paramètres cinétiques de croissance de l'ACA. Par ailleurs, outre la détermination indépendante des cinétiques de nucléation et de croissance, une méthode simultanée faisant appel au bilan de population a été utilisée dans le cas de l'acide citrique. Un modèle mathématique pour la cristallisation batch de l'ACA a été construit en exploitant les cinétiques résultant des modèles empiriques nucléation et la croissance, une équation d'équilibre de population, et un bilan de matière. Un algorithme d'optimisation a été utilisé pour obtenir les paramètres cinétiques dans les expressions de nucléation et de croissance en adaptant les résultats simulés aux données expérimentales.