LES Facteurs genetiques et les marqueurs biologiques de la maladie d'Alzherimer

Abstract

ABSTRACT

Alzheimer's disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder and the most common form of dementia in the elderly. It is characterized by global cognitive decline, affecting memory, language, executive functions, and the patient’s autonomy. In the context of a growing aging population worldwide, early diagnosis has become a major challenge, both for patients and for healthcare systems. This thesis focuses on the identification and use of biological and genetic markers in the detection and monitoring of Alzheimer’s disease. Genetic markers, such as mutations in the APP, PSEN1, PSEN2 genes and the APOE ε4 allele, provide insights into individual susceptibility to AD, particularly in its early-onset familial forms. As for biological biomarkers—such as β-amyloid peptide (Aβ42), total and phosphorylated Tau protein (p- Tau), and neurofilament light chain (NfL)—they reflect the pathological state of the brain and can be detected in cerebrospinal fluid (CSF) or, more recently, in blood. This work also presents the technologies used for their detection, the recommended diagnostic thresholds, and the clinical and neuropathological correlations. The value of these biomarkers extends beyond diagnosis: they play a central role in prognosis, in patient stratification for clinical trials, and in the development of targeted therapies, including recently approved anti-amyloid immunotherapies. In conclusion, integrating these markers into clinical practice enables a more accurate, personalized, and proactive approach to Alzheimer’s disease. However, challenges remain regarding their accessibility, cost, and standardization to ensure broad and equitable implementation. الملخص مرض الزهايمر هو اضطراب تنكسي عصبي تدريجي يُعتبر السبب الأكثر شيوعًا للخرف لدى كبار السن. يتميز بتدهور تدريجي في القدرات المعرفية، خاصة في الذاكرة واللغة والوظائف التنفيذية، مما يؤدي إلى فقدان الاستقلالية وتدهور نوعية الحياة لدى المرضى. ومع الزيادة السريعة في عدد المسنين في جميع أنحاء العالم، أصبح التشخيص المبكر لهذا المرض أمرًا بالغ الأهمية.

يركّز هذا البحث على دراسة واستخدام المؤشرات البيولوجية والجينية في الكشف عن مرض الزهايمر ومتابعة تطوره. تشمل المؤشرات الجينية الطفرات التي تصيب جينات APP و PSEN1و PSEN2بالإضافة إلى الحليلε4 APOE ، والتي ترتبط بزيادة القابلية للإصابة بالمرض، خصوصًا في الحالات العائلية المبكرة. أما المؤشرات البيولوجية، مثل بيبتيد بيتا أميلويد (Aβ42) وبروتين تاو الكلي والمفسفر (p-Tau) وسلسلة النيوروفيلامينات الخفيفة(NfL) ، فتعكس التغيرات المرضية في الدماغ ويمكن الكشف عنها في السائل الدماغي النخاعي أو في الدم بطرق أكثر حداثة.

كما يستعرض البحث التقنيات المستخدمة في الكشف عن هذه المؤشرات، والمعايير التشخيصية، والعلاقة بين هذه المؤشرات والتغيرات السريرية والمرضية في الدماغ. تلعب هذه المؤشرات دورًا مهمًا ليس فقط في التشخيص، بل أيضًا في تقييم تطور المرض، وتحديد المرضى المناسبين للتجارب السريرية، وفي تطوير علاجات موجهة، وخاصة العلاجات المناعية المضادة للأميلويد التي تمت الموافقة عليها مؤخرًا. في الختام، يبرز هذا البحث أهمية دمج المؤشرات البيولوجية والجينية ضمن الممارسات السريرية الحديثة، مما يتيح تشخيصًا أكثر دقة وتدخلًا مبكرًا وشخصيًا. ومع ذلك، لا تزال هناك تحديات تتعلق بالتكلفة، وتعميم التقنيات، وإتاحة .الفرص لجميع المرضى RÉSUMÉ

La maladie d’Alzheimer (MA) est une pathologie neurodégénérative progressive qui constitue la forme la plus fréquente de démence chez la personne âgée. Elle se caractérise par un déclin cognitif global, affectant la mémoire, le langage, les fonctions exécutives, ainsi que l’autonomie du patient. Dans un contexte de vieillissement croissant de la population mondiale, le diagnostic précoce représente un enjeu majeur tant pour le patient que pour le système de santé. Ce mémoire s’intéresse à l’identification et à l’utilisation des marqueurs biologiques et génétiques dans la détection et le suivi de la maladie d’Alzheimer. Les marqueurs génétiques, tels que les mutations des gènes APP, PSEN1, PSEN2, et l’allèle APOE ε4, permettent de mieux comprendre la susceptibilité individuelle au développement de la MA, en particulier dans ses formes héréditaires précoces. Quant aux biomarqueurs biologiques, comme le peptide β-amyloïde (Aβ42), la protéine Tau totale et phosphorylée (p-Tau), ou encore la neurofilament light chain (NfL), ils reflètent l’état pathologique du cerveau et peuvent être détectés dans le liquide céphalorachidien (LCR) ou plus récemment dans le sang. Le travail présente également les technologies utilisées pour leur détection, les seuils diagnostiques recommandés, ainsi que les corrélations cliniques et neuropathologiques. L’intérêt de ces biomarqueurs ne se limite pas au diagnostic : ils jouent un rôle central dans le pronostic, la stratification des patients pour les essais cliniques, et dans le développement de thérapies ciblées, notamment les immunothérapies anti-amyloïdes récemment approuvées. En conclusion, l’intégration de ces marqueurs dans la pratique clinique permet une approche plus précise, personnalisée et anticipative de la maladie d’Alzheimer. Néanmoins, leur accessibilité, leur coût et leur standardisation restent des défis à relever pour une diffusion large et équitable.