Etude expérimentale et modélisation de la solubilité du chlorhydrate de metformine et criblage de solvants dans la cristallisation discontinue du produit

Abstract

La cristallisation est une opération de séparation et de purification largement utilisée dans l’industrie pharmaceutique. Une étude approfondie des propriétés des cristaux, tels que la taille et le faciès cristallin, doit être établie en raison de l’impact important de ces propriétés sur la qualité du médicament. Ce travail porte sur l’influence du choix du solvant sur la cristallisation du chlorhydrate de metformine (MET.HCl). Un montage multi-puits, développé au sein du laboratoire CINaM,a permis le criblage d’une série de solvants afin de déterminer la solubilité, la température de nucléation, les différents faciès cristallins et les formes polymorphes. Les techniques de caractérisation ont permis d’identifier une seule forme polymorphedu principe actif, la forme A. Par ailleurs plusieurs faciès cristallins ont été mis en évidence. Enfin,l'analyse des données de solubilité et de toxicité de solvants nous a permis de réduire un ensemble de 63 milieux de cristallisation identifiés possibles à 18 milieux en ne considérant que les solvants de classe 3. Deux modèles thermodynamiques, NRTL et NRTL-SAC ont été utiliséspour prédire et estimer la solubilité du MET.HCl. Les solubilitéscalculées ont été comparéesauxrésultats expérimentaux.